ΑΘΗΝΑ 1997
Όπως είναι γνωστό, οι περισσότερες περιπτώσεις Μελαγχρωστικής Αμφιβληστροειδοπάθειας (Μ.Α.) είναι κληρονομικές και οφείλονται σε βλάβη κάποιου γονιδίου. Παρόμοιες παθήσεις του αμφιβληστροειδή όπως είναι ο εκφυλισμός της ωχράς και η δυστροφία των κωνίων – ραβδίων, είναι επίσης κληρονομικές. Η συχνότητα με την οποία εμφανίζονται οι παθήσεις αυτές στο γενικό πληθυσμό είναι περίπου 1 στα 5.000 άτομα, ενώ μπορούν να μεταβιβασθούν από τους γονείς στους απογόνους με πολλούς και διαφορετικούς τρόπους.
Η γενετική άποψη των παθήσεων του αμφιβληστροειδή είναι επίσης περίπλοκη, διότι υπάρχουν πάρα πολλά γονίδια που είναι υπεύθυνα για αυτές. Μέχρι στιγμής, υπάρχουν επιστημονικά δεδομένα για 30 γονίδια, τα οποία αφορούν στη Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια, ενώ ο αριθμός τους αναμένεται να ανέλθει σε περισσότερα από 50 καθώς νέα γονίδια ανακαλύπτονται κάθε τόσο.
Για το λόγο αυτό, είναι πολύ σημαντικό να γνωρίζουν οι ασθενείς και οι οικογένειες τους τις ιδιότητες των κληρονομικών νοσημάτων, ιδιαιτέρως στις περιπτώσεις εκείνες όπου πρέπει να αποφασίσουν για την απόκτηση απογόνων. Πρέπει να τονισθεί ότι “η ημιμάθεια είναι κακός σύμβουλος” και είναι προτιμότερο ο ασθενής να ζητεί γενετική συμβουλή από κάποιον ειδικό στα θέματα αυτά, αντί να προσπαθεί μόνος του να διαγνώσει τον τύπο της ασθένειας που χαρακτηρίζει τον ίδιο ή την οικογένεια του. Ας σημειωθεί ακόμα, ότι σε πολλές περιπτώσεις οικογενειών είναι αδύνατο να βρεθεί ο τρόπος κληρονόμησης μιας πάθησης, διότι δεν υπάρχουν πληροφορίες για “άτομα – κλειδιά”, καθώς αυτά είτε έχουν πεθάνει, είτε είναι ακόμα μικρά σε ηλικία ή δεν είναι διαθέσιμα.
Εδώ, θα πρέπει να αναφερθούν μερικές από τις βασικές αρχές της Γενετικής, ώστε να γίνει πιο κατανοητό το κείμενο που ακολουθεί. Κατ’ αρχήν, κάθε άνθρωπος έχει δύο αντίγραφα κάθε χρωμοσώματος, και συνεπώς κάθε γονιδίου, τα οποία έχει κληρονομήσει ένα από τον πατέρα και ένα από τη μητέρα του. Εξαίρεση αποτελεί το Χ χρωμόσωμα και τα γονίδια του, καθώς τα αρσενικά άτομα έχουν μόνο ένα αντίγραφο, το οποίο έχουν κληρονομήσει από τη μητέρα τους. Ο συνολικός αριθμός των γονιδίων που έχει ο άνθρωπος ανέρχεται σε 50.000 – 100.000. Κάθε γονίδιο ορίζει μια γενετική πληροφορία, η οποία μεταφέρεται από γενιά σε γενιά. Αρκεί μια βλάβη να συμβεί σε ένα γονίδιο, ώστε να προκαλέσει μια ασθένεια η οποία στο εξής θα είναι κληρονομική. Μέχρι πρόσφατα δεν ήταν εφικτή η διάγνωση τέτοιων γονιδιακών βλαβών, αφ’ ενός διότι δεν υπήρχε η κατάλληλη τεχνολογία και αφ’ ετέρου διότι το μεγαλύτερο ποσοστό των γονιδίων δεν είχε χαρακτηρισθεί. Τα τελευταία χρόνια, νέες μέθοδοι γενετικής μελέτης έγιναν διαθέσιμες, παραμένει όμως το πρόβλημα χαρακτηρισμού νέων γονιδίων και προς τα εκεί προσανατολίζεται τώρα η έρευνα. Παρ’ όλα αυτά, σε πολλές περιπτώσεις, ακόμα και όταν το γονίδιο είναι γνωστό, η αναγνώριση της υπαίτιας βλάβης είναι χρονοβόρα και οικονομικά ασύμφορη.
Όπως έχει προαναφερθεί, η μεταβίβαση της Μελαγχρωστικής Αμφιβληστροειδοπάθειας (όπως και των άλλων παθήσεων του αμφιβληστροειδή) από το πάσχον άτομο στους απογόνους του μπορεί να γίνει κατά οποιονδήποτε τύπο κληρονόμησης. Αναλυτικότερα, οι τύποι είναι οι εξής:
Α) Ο επικρατής τύπος (αυτοσωματικός επικρατής)
Στις ασθένειες επικρατή τύπου το ένα από τα δύο αντίγραφα ενός γονιδίου να έχει κάποια βλάβη. Ο ασθενής με επικρατή τύπου Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια παρουσιάζει βλάβη στο ένα μόνο αντίγραφο του γονιδίου που έχει κληρονομήσει από τον ένα γονέα του, ο οποίος στις περισσότερες περιπτώσεις εμφανίζει επίσης την ασθένεια. Το άλλο αντίγραφο του γονιδίου που έχει μεταβιβασθεί από τον φυσιολογικό γονέα είναι φυσιολογικό. Ο όρος επικρατής χρησιμοποιείται διότι η δράση του παθολογικού γονιδίου επικρατεί αυτής του φυσιολογικού.
Ο ασθενής με πάθηση επικρατή τύπου μπορεί να μεταβιβάσει το φυσιολογικό ή το παθολογικό γονίδιο σε κάθε απόγονο του με την ίδια πιθανότητα, δηλαδή 50% ανεξαρτήτως εάν είναι αγόρι ή κορίτσι. Τα άτομα που δεν πάσχουν στην οικογένεια αυτή, δεν φέρουν κανένα αντίγραφο του παθολογικού γονιδίου, οπότε δεν υπάρχει περίπτωση να το μεταβιβάσουν στα παιδιά τους.
Μια πάθηση είναι επικρατή τύπου όταν στην οικογένεια που εμφανίζεται πληρούνται οι εξής προϋποθέσεις: η ασθένεια παρατηρείται σε τρεις τουλάχιστον συνεχόμενες γενιές, κάθε πάσχον μέλος έχει έναν γονέα που πάσχει και παρατηρείται μεταβίβαση από πατέρα σε γιο (Σχήμα 1).
Σχήμα 1: Απεικονίζεται μια οικογένεια με Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια επικρατούς τύπου. Στην πρώτη γενιά, την πάθηση εμφανίζει ο πατέρας (Ι:1), ενώ η μητέρα (Ι:2) είναι φυσιολογική. Στη δεύτερη γενιά, εμφανίζονται δύο πάσχοντα άτομα (ΙΙ:1 και ΙΙ:6), ενώ τα αδέλφια τους (ΙΙ:3 και ΙΙ:4) είναι φυσιολογικά. Σε περίπτωση γάμου των πασχόντων ατόμων με φυσιολογικά (ΙΙ:2 και ΙΙ:5), η πιθανότητα μεταβίβασης της ασθένειας στους απογόνους (ΙΙΙ:1 και ΙΙΙ:2) είναι 50% για κάθε εγκυμοσύνη.
Β) Ο υπολειπόμενος τύπος (αυτοσωματικός υπολειπόμενος)
Η πάθηση υπολειπόμενου τύπου προκύπτει όταν υπάρχει βλάβη και στα δυο αντίγραφα του ίδιου γονιδίου, ενώ η παρουσία ενός φυσιολογικού αντιγράφου με ένα παθολογικό δεν προκαλεί την ασθένεια. Στις περιπτώσεις αυτές, εμφανίζεται κάποιο πάσχον μέλος σε μια οικογένεια χωρίς να υπάρχει προηγούμενο οικογενειακό ιστορικό. Αυτό συμβαίνει διότι και οι δυο γονείς που εμφανίζονται ως φυσιολογικοί, είναι στην πραγματικότητα φορείς (ετεροζυγωτές), δηλαδή κάθε γονέας έχει ένα μεταλλαγμένο γονίδιο και ένα φυσιολογικό που εξισορροπεί τη βλάβη του άλλου.
Η πιθανότητα να μεταβιβασθούν και τα δύο αντίγραφα του παθολογικού γονιδίου από τους γονείς στους απογόνους είναι 25% για κάθε εγκυμοσύνη, ανεξάρτητα εάν πρόκειται για κορίτσι ή αγόρι.
Τα χαρακτηριστικά μιας οικογένειας με πάθηση υπολειπόμενου τύπου είναι τα εξής: και οι δυο γονείς είναι φυσιολογικοί χωρίς προηγούμενο οικογενειακό ιστορικό, ενώ η ασθένεια προσβάλλει με την ίδια συχνότητα αγόρια και κορίτσια. Στις περισσότερες περιπτώσεις, μεταξύ των γονέων υπάρχει συγγένεια ή κοινή καταγωγή (Σχήμα 2).
Σχήμα 2: Απεικονίζεται μια οικογένεια με Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια υπολειπόμενου τύπου. Στην πρώτη γενιά, και οι δυο γονείς (Ι:1 και Ι:2) εμφανίζονται ως φυσιολογικοί, στην πραγματικότητα όμως είναι φορείς του παθολογικού γονιδίου. Στη δεύτερη γενιά, εμφανίζονται δυο πάσχοντα άτομα (ΙΙ:3 και ΙΙ:6), ενώ τα αδέλφια τους (ΙΙ:1, ΙΙ:4 και ΙΙ:5) είναι φυσιολογικά, χωρίς να αποκλείεται η πιθανότητα να είναι φορείς (ΙΙ:1 και ΙΙ:4). Σε περίπτωση γάμου των πασχόντων ατόμων με φυσιολογικά (ΙΙ:2 και ΙΙ:7), η πιθανότητα μεταβίβασης της ασθένειας στους απογόνους (ΙΙΙ:1 και ΙΙΙ:2) είναι σχεδόν 0% για κάθε εγκυμοσύνη.
Γ) Ο Φυλοσύνδετος τύπος
Ο φυλοσύνδετος τύπος Μελαγχρωστικής Αμφιβληστροειδοπάθειας συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ και προσβάλλει μόνο άνδρες, οι οποίοι έχουν κληρονομήσει το παθολογικό αντίγραφο του γονιδίου από τη μητέρα τους. Αυτό συμβαίνει διότι, ενώ οι γυναίκες έχουν δύο αντίγραφα του Χ και το φυσιολογικό εξισορροπεί τη βλάβη του άλλου, οι άνδρες έχουν ένα μόνο αντίγραφο και όταν αυτό είναι μεταλλαγμένο, εμφανίζουν την ασθένεια.
Όταν ένας άνδρας παρουσιάζει Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια φυλοσύνδετου τύπου, τότε όλες οι κόρες του θα είναι φυσιολογικοί φορείς της ασθένειας, ενώ οι γιοι του δεν θα έχουν κανένα πρόβλημα. Στις περιπτώσεις όμως εκείνες που μια γυναίκα είναι φορέας, τότε οι γιοι της έχουν 50% πιθανότητα να κληρονομήσουν την ασθένεια, ενώ οι κόρες της έχουν 50% πιθανότητα να είναι φυσιολογικοί φορείς, όπως η μητέρα τους.
Σε μια οικογένεια η ασθένεια εμφανίζει φυλοσύνδετο τύπο κληρονόμησης όταν παρουσιάζεται μόνο σε αρσενικά μέλη, χωρίς αυτά να αποκτούν πάσχοντα παιδιά, χωρίς δηλαδή να υπάρχουν πάσχοντες συγγενείς από την πλευρά του πατέρα. Αντίθετα, η ασθένεια φαίνεται να μεταβιβάζεται από την πλευρά της μητέρας, η οποία έχει συνήθως πατέρα ή αδελφό που πάσχει (Σχήμα 3).
Σχήμα 3: Απεικονίζεται μια οικογένεια με Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια φυλοσύνδετου τύπου. Στην πρώτη γενιά, οι δυο γονείς (Ι:1 και Ι:2) εμφανίζονται ως φυσιολογικοί, στην πραγματικότητα όμως η μητέρα (Ι:2) είναι φορέας. Η τελευταία (ΙΙ:2) έχει 50% πιθανότητα να αποκτήσει γιο που να πάσχει (τρίτη γενιά, άτομο ΙΙΙ:2), ο οποίος σε περίπτωση γάμου του με φυσιολογικό άτομο (ΙΙΙ:1) έχει 0% πιθανότητα να μεταβιβάσει την ασθένεια στους γιους του, αλλά όλες οι κόρες του θα είναι φορείς.
Σχεδίαση οικογενειακού δένδρου και συσχετισμός με το τρόπο κληρονόμησης.
Όπως έχει αναφερθεί, ειδικά στην περίπτωση Μελαγχρωστικής Αμφιβληστροειδοπάθειας έχουν παρατηρηθεί όλοι οι γνωστοί τύπου κληρονόμησης και για το λόγο αυτό, είναι δύσκολο να πει κανείς με βεβαιότητα σε ποιο τύπο ανήκει μια οικογένεια με Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια. Η σχεδίαση του οικογενειακού δένδρου μπορεί να βοηθήσει κατά περίπτωση, αρκεί οι πληροφορίες για τα μέλη, πάσχοντα και μη, να είναι όσο το δυνατό πιο πλήρεις και ακριβείς. Για παράδειγμα, δεν αρκεί να υπάρχει κάποιος μακρινός συγγενής με “πρόβλημα στα μάτια”, θα πρέπει να είναι γνωστή η ακριβής κατάσταση του, εάν δηλαδή πάσχει από Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια ή απλώς χρειάζεται γυαλιά λόγω μυωπίας.
Παρόλα αυτά, ένα πλήρες οικογενειακό δένδρο δεν αποδεικνύει τον τρόπο κληρονόμησης, αλλά μάλλον υποδεικνύει τον πιο πιθανό. Ο συσχετισμός της ασθένειας με τον τρόπο κληρονόμησης γίνεται ως εξής:
1. Η ασθένεια εκδηλώνεται σε ένα μόνο άτομο, του οποίου οι γονείς είναι φυσιολογικοί. Η περίπτωση αυτή είναι από τις πιο συχνές όσο αφορά στην Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια και αποκαλείται “μεμονωμένη ή σποραδική” περίπτωση Μελαγχρωστικής Αμφιβληστροειδοπάθειας. Τις περισσότερες φορές πρόκειται για Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια υπολειπόμενου τύπου, χωρίς όμως να αποκλείονται και οι άλλες μορφές. Αν, δηλαδή, το πάσχον μέλος είναι αγόρι, τότε μπορεί να πρόκειται για Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια φυλοσύνδετου τύπου που μεταβιβάστηκε από φυσιολογική μητέρα – φορέα. Είναι δυνατό όμως, με οφθαλμολογική εξέταση της μητέρας να αποκλειστεί αυτή η περίπτωση. Είναι επίσης δυνατό, αν και συμβαίνει σπάνια, η ασθένεια να ξεκινά από το συγκεκριμένο άτομο, διότι σε κάποιο από τα γονίδια του προκλήθηκε καινούρια βλάβη, της οποίας δεν είναι γνωστή η προέλευση.
2. Όταν σε μια οικογένεια υπάρχουν δυο ή περισσότερα πάσχοντα μέλη στην ίδια γενιά, τότε πρόκειται για Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια υπολειπόμενου τύπου, εκτός εάν οι πάσχοντες είναι αρσενικά άτομα, οπότε είναι απαραίτητη η οφθαλμολογική εξέταση της μητέρας ώστε να αποκλειστεί ή όχι η περίπτωση του φυλοσύνδετου τύπου.
3. Εάν η πάθηση εμφανίζεται σε δυο τουλάχιστον συνεχόμενες γενιές, τότε ανήκει στον επικρατή τύπο, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις εκείνες που παρουσιάζεται να πάσχει πατέρας και γιος. Εάν η μεταβίβαση έχει προέλθει από την πλευρά της μητέρας, τότε εξετάζεται και η πιθανότητα του φυλοσύνδετου τύπου.
Η έρευνα στις μέρες μας προσανατολίζεται προς την ανακάλυψη και το χαρακτηρισμό των υπευθύνων γονιδίων για τις διάφορες παθήσεις του αμφιβληστροειδή, καθώς και προς μελλοντικούς τρόπους θεραπείας. Για το λόγο αυτό, είναι χρήσιμο να απευθύνονται οι ασθενείς και οι οικογένειες τους για γενετική συμβουλή, ενώ η συμμετοχή τους στην γενετική έρευνα είναι απαραίτητη για την πρόοδο της.
Κείμενο – Επιμέλεια Μυρτώ Παπαϊωάννου, Βιολόγος