Αλφισμός

Της Κακαβούτη-Δούδου Αγγελικής, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

ΑΘΗΝΑ 2011

Τζέτζη Δέσποινα

Ο όρος αλφισμός χαρακτηρίζει μια ετερογενή ομάδα από γενετικά καθοριζόμενες παθήσεις – κληρονομικές συγγενείς παθήσεις -, οι οποίες συνήθως κληρονομούνται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και με τον φυλοσύνδετο –Χ- υπολειπόμενο χαρακτήρα, και στις οποίες υπάρχει διαταραχή στο σύστημα παραγωγής μελανίνης. Χαρακτηρίζονται από έλλειψη της χρωστικής μελανίνης στο δέρμα μόνο, στο δέρμα και τους οφθαλμούς ή μόνο στους οφθαλμούς. Kάποια γονιδιακή ανωμαλία προκαλεί μεταβολική διαταραχή της μελανινογένεσης, δηλαδή διαταράσσεται η οδός μετατροπής της τυροσίνης σε μελανίνη μέσα στα μελανοσώματα. Τα οφθαλμικά φαινοτυπικά χαρακτηριστικά των περισσότερων μορφών αλφισμού, είναι μάλλον σταθερά και συνίστανται σε διαφανή ίριδα, υποπλασία ωχράς, αποχρωματισμό βυθού, μειωμένη οπτική οξύτητα και ευαισθησία αντίθεσης (contrast sensitivity)¹, φωτοφοβία, νυσταγμό, στραβισμό (εσωτροπία ή εξωτροπία)^2,3, υψηλές διαθλαστικές ανωμαλίες, αυξημένο αριθμό χιαζόμενων ινών (90%) στο οπτικό χίασμα και προκλητά δυναμικά που χαρακτηρίζονται από χιαστή ασυμμετρία. Ο αποχρωματισμός του δέρματος ποικίλλει από πλήρη έλλειψη της μελανίνης έως ελάχιστη μείωση στο χρώμα του δέρματος και των μαλλιών³. Άλλα συστήματα, όπως το νευρικό, το αιματολογικό, το αναπνευστικό, το γαστρεντερικό και το ανοσοποιητικό μπορούν επίσης να προσβληθούν περιστασιακά. Κάθε τύπος αλφισμού οφείλεται σε γενετική μετάλλαξη σε διαφορετικό χρωμόσωμα.

Φυσιολογία της Μελανινογένεσης³

Τα χρωστικοφόρα κύτταρα του οφθαλμού έχουν δύο προελεύσεις. Το μελάγχρουν επιθήλιο του αμφιβληστροειδή, το επιθήλιο της ίριδας και το επιθήλιο του ακτινωτού σώματος προέρχονται από το νευροεκτόδερμα του αρχέγονου εγκεφαλικού κυστιδίου, ενώ τα μελανοκύτταρα στο στρώμα της ίριδας, στο στρώμα του ακτινωτού σώματος και στο χοριοειδή προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία. Οι μελανοβλάστες από τη νευρική ακρολοφία και το αρχέγονο εγκεφαλικό κυστίδιο μεταναστεύουν στο δέρμα, στον εγκέφαλο, στο έσω ους και στον οφθαλμό, για να αναπτυχθούν σε μελανοκύτταρα. Τα μελανοκύτταρα παράγουν τα μελανοσώματα, στα οποία συμβαίνει η βιοσύνθεση της μελανίνης από τυροσίνη.

Η σύνθεση της μελανίνης ρυθμίζεται από το ένζυμο τυροσινάση και από άλλα ένζυμα, τα οποία παράγονται στο αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο, ωριμάζουν στο σύστημα Golgi και μεταφέρονται στα μελανοσώματα. Η μεταφορά της τυροσινάσης στα μελανοσώματα ρυθμίζεται από την πρωτεΐνη Ρ. 

Η τυροσινάση αποτελεί μια γλυκοπρωτείνη, η οποία αποτελείται από 529 αμινοξέα. Το γονίδιο της βρίσκεται στη θέση 11q14-q21^2,4,5. Η τυροσινάση καταλύει 3 αντιδράσεις στην οδό της μελανίνης: την οξείδωση της 1-τυροσίνης σε 3,4-διιδροξυφαινυλαλανίνη (DOPA), την επακόλουθη μετατροπή της σε ντοπαquinone και το σχηματισμό ευμελανινών, οι οποίες αποτελούν τις μαύρες και καφέ χρωστικές, και είναι το τελικό προϊόν στην οδό της μελανίνης. Στη σύνθεση της μελανίνης συμμετέχουν επίσης δύο πρωτεΐνες, οι TRP-1 και TRP-2, οι οποίες σταθεροποιούν τη δράση της τυροσινάσης.

Ταξινόμηση

Οι κλασσικές κλινικές μορφές της νόσου, με βάση το φαινότυπο, είναι ο οφθαλμοδερματικός αλφισμός, ο οφθαλμικός αλφισμός και τα διάφορα συστηματικά σύνδρομα στα οποία συνυπάρχει αλφισμός. Η ταξινόμηση αυτή έχει τροποποιηθεί με βάση τα δεδομένα της μοριακής γενετικής^3,6. Κάθε μορφή αλφισμού οφείλεται σε γενετική μετάλλαξη σε διαφορετικό χρωμόσωμα.

Οφθαλμοδερματικός Αλφισμός

Ο oφθαλμοδερματικός αλφισμός (ΟΔΑ) αφορά σε μια ετερογενή ομάδα από γενετικές διαταραχές, στις οποίες η μελανίνη είναι μειωμένη ή απούσα, λόγω βλάβης στη σύνθεση ή στη μεταφορά ενζύμου τυροσινάσης που είναι απαραίτητο για τη μετατροπή της τυροσίνης σε μελανίνη μέσα στα μελανοσώματα⁴. Χαρακτηρίζεται από ανοικτόχρωμο δέρμα και αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο δέρματος, σε συνδυασμό με τον οφθαλμικό φαινότυπο³. Ο οφθαλμοδερματικός αλφισμός διακρίνεται σε αρνητικό ή θετικό στην τυροσινάση. Για τη διάγνωση του αρνητικού στην τυροσινάση αλφισμού, μπορεί να πραγματοποιηθεί, σε άτομα άνω των 5 ετών, έλεγχος της καταλυτικής δράσης της τυροσινάσης στους θυλάκους των τριχών¹, ο οποίος είναι αρνητικός. Ο έλεγχος αυτός γίνεται είτε ιστοχημικά, είτε ραδιοενεργά³. Ο ΟΔΑ κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο τύπο. Η γονιδιακή ανωμαλία εντοπίζεται κυρίως στη θέση 11q14-q21, αλλά και σε άλλα χρωμοσώματα, όπως το χρωμόσωμα 15, το χρωμόσωμα 19 και άλλα. Διακρίνεται στον τύπο 1, στον τύπο 2, στον τύπο 3 και στον τύπο 4.

Τύπος Ι ΟΔΑ (ΟΔΑ1)

Ο τύπος ΟΔΑ1 οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο της τυροσινάσης, οι οποίες επηρεάζουν τη σύνθεση της και/ή την καταλυτική της δράση^2,3,7,8. Διαφορετικές μεταλλάξεις (μέχρι σήμερα 111 είναι γνωστές) προκαλούν την εμφάνιση διαφορετικών τύπων ΟΔΑ1^3,4. Αυτοί περιλαμβάνουν τους ΟΔΑ1Α, ΟΔΑ1Β (κίτρινο ΟΔΑ), αλφισμό ελάχιστης χρωστικής (ΟΔΑ1-ΜP) και αλφισμό εξαρτώμενο από τη θερμοκρασία (ΟΔΑ1-ΤΡ).

Ο τύπος ΟΔΑ1Α αποτελεί τη πιο σοβαρή μορφή ΟΔΑ, καθώς χαρακτηρίζεται από πλήρη απουσία τυροσινάσης και πλήρη έκφραση του φαινοτύπου του αλφισμού². Είναι αρνητικός στην τυροσινάση. Η γονιδιακή ανωμαλία εντοπίζεται στη θέση 11q14-q21. Λόγω πλήρους απουσίας μελανίνης από το δέρμα ή τους οφθαλμούς, οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν λευκά μαλλιά, λευκό δέρμα και μπλε ίριδες σε όλη τη διάρκεια ζωής (εικόνα 1)^3,4.

Ο τύπος ΟΔΑ1Β αποτελεί αλληλόμορφη ποικιλία του ΟΔΑ1Α, όπου η δραστηριότητα της τυροσινάσης είναι μειωμένη και όχι απούσα^2,3. Τα άτομα με ΟΔΑ1Β μπορεί να εμφανίσουν με την ηλικία αύξηση στη χρωστική στο δέρμα, στα μαλλιά και στους οφθαλμούς, ενώ δε μαυρίζουν ύστερα από έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία³. Έτσι, είναι δυνατόν να γεννηθούν οι πάσχοντες με λευκά μαλλιά, τα οποία με την ηλικία γίνονται ξανθά. Οι ίριδες έχουν μπλε χρώμα, αν και είναι δυνατόν να είναι καφέ χρώματος σε πιο σκούρες ομάδες⁴.

Παρόμοια, ο τύπος ΟΔΑ1-MP μπορεί να προκληθεί από μια μετάλλαξη η οποία μειώνει την έκφραση του γονιδίου της τυροσινάσης².

Όσον αφορά στον τύπο ΟΔΑ1-ΤΡ, τα νεογέννητα εμφανίζουν λευκό δέρμα και λευκά μαλλιά, ενώ αργότερα το δέρμα και τα μαλλιά αποκτούν σχεδόν φυσιολογική χρωστική, σε αντίθεση με τον οφθαλμό, ο οποίος είναι θερμότερος και δεν αναπτύσσει φυσιολογική χρώση. Το γεγονός αυτό οφείλεται στο ότι η ευαίσθητη στη θερμότητα τυροσινάση έχει περίπου το 1/4 της δραστηριότητας της φυσιολογικής τυροσινάσης στους 37^o C και αυξημένη δράση σε χαμηλότερες θερμοκρασίες. Η θερμοκρασία του εμβρύου είναι υψηλή και έτσι η ευαίσθητη στη ζέστη τυροσινάση εμφανίζει χαμηλή δραστικότητα. Μετά τη γέννηση το δέρμα είναι ψυχρότερο, με αποτέλεσμα αυξημένη δραστικότητα της ευαίσθητης στη ζέστη τυροσινάσης, ενώ ο οφθαλμός είναι θερμότερος³.

Τύπος ΙΙ ΟΔΑ (ΟΔΑ2)

Ο τύπος ΟΔΑ2 είναι θετικός στην τυροσινάση και αποτελεί τη πιο συνηθισμένη μορφή αλφισμού στους ανθρώπους^9,10. Προκαλείται από μεταλλάξεις οι οποίες επηρεάζουν το γονίδιο Ρ και όχι το γονίδιο της τυροσινάσης. To γονίδιο Ρ ενέχεται στην παραγωγή μιας πρωτείνης 110KDa, η οποία σχετίζεται με τις μεμβράνες των μελανοσωμάτων. Ο ακριβής ρόλος της δεν είναι ακόμα γνωστός, αν και θεωρείται ότι συμμετέχει στη μεταφορά της τυροσινάσης^3,9,10. Ο ΟΔΑ2 κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 15 και στη θέση q11.2-q12^2,4. Η φαινοτυπική έκφραση αυτής της διαταραχής ποικίλλει ευρέως ανάλογα με τη φυλή και κυμαίνεται από απούσα έως σχεδόν φυσιολογική χρωστική³. Ασθενείς με ΟΔΑ2 γενικά δεν προσβάλλονται τόσο σοβαρά όσο ασθενείς με ΟΔΑ1. Η χρωστική απουσιάζει ή είναι φτωχή στη γέννηση και αυξάνεται με την ηλικία, οδηγώντας στην εμφάνιση κεχρωσμένων σπίλων ή κηλίδων^2,3. Αν και το χρώμα των μαλλιών μπορεί να σκουραίνει, δεν ισχύει κάτι ανάλογο και για το δέρμα. Η οπτική οξύτητα βελτιώνεται με την ηλικία και αλλαγές στην όραση μπορούν να σημειωθούν μέχρι την εφηβεία³.

Τύπος ΙΙΙ ΟΔΑ (ΟΔΑ3)

Ο τύπος ΟΔΑ3 οφείλεται σε έλλειψη της πρωτεΐνης TRP-1, λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο της, το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 9p23^4,11. Η πρωτεΐνη TRP-1 σταθεροποιεί τη δράση της τυροσινάσης στην οδό παραγωγής της μελανίνης³. Ο φαινότυπος του ΟΔΑ3, που έχει περιγραφεί μόνο στους Αφρικανούς και στους Αφρικανο-Αμερικανούς, χαρακτηρίζεται από ελαφρά καφέ χρώμα δέρματος και μαλλιών, μέτρια ικανότητα για μαύρισμα, μπλε-γκρι ίριδες και διαφάνεια ίριδας. Η τυροσινάση εμφανίζεται σε φυσιολογικές ποσότητες σε ανέπαφα κύτταρα, αλλά παρουσιάζει μειωμένη δραστηριότητα, λόγω απουσίας της TRP-1.

Τύπος IV ΟΔΑ (ΟΔΑ4)

Πρόσφατες μελέτες^4,12,13 αναφέρουν την παρουσία του τύπου ΟΔΑ4, ο οποίος οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο της πρωτεΐνης ΜΑΤP (membrane associated transporter protein). Ο ρόλος της πρωτεΐνης αυτής στη μελάγχρωση δεν είναι ακόμα πλήρως διευκρινισμένος.

Οφθαλμικός Αλφισμός

Ο οφθαλμικός αλφισμός (ΟΑ1)³, ή τύπος Nettleship-Falls, κληρονομείται κυρίως με το φυλοσύνδετο Χ υπολειπόμενο χαρακτήρα και το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στη θέση 5p22-3. Σε κάποιες περιπτώσεις ο οφθαλμικός αλφισμός κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Η παθογένεια του ΟΑ είναι άγνωστη. Πιθανότατα το προϊόν του γονιδίου που ευθύνεται για τον ΟΑ είναι μια πρωτεΐνη απαραίτητη για την ωρίμανση των μελανοσωμάτων. Στην πλειοψηφία των προσβεβλημένων ενηλίκων, παρουσιάζονται μακρομελανοσώματα στο δέρμα, τα οποία και συμβάλλουν στη διάγνωση του ΟΑ. Υπάρχει αμφιβολία ως προς την παρουσία μακρομελανοσωμάτων στα νεογνά^14,15. Ο οφθαλμικός φαινότυπος του ΟΑ είναι παρόμοιος με το φαινότυπο στους ΟΔΑ1 και ΟΔΑ2. Χαρακτηρίζεται από νυσταγμό, μειωμένη οπτική οξύτητα, διαθλαστικές ανωμαλίες (κυρίως αστιγματισμό), αποχρωματισμό του βυθού, υποπλασία ωχράς, στραβισμό, διαφάνεια ίριδας και οπίσθιο εμβρυότοξο¹⁴. Οι ασθενείς έχουν σχεδόν φυσιολογικό χρώμα δέρματος και μαλλιών, αν και μπορεί να είναι πιο ανοικτόχρωμο από τους συγγενείς πρώτου βαθμού. Oι προσβεβλημένοι άρρενες εκδηλώνουν τον πλήρη φαινότυπο, ενώ τα θήλεα φορείς είναι συνήθως ασυμπτωματικά, με καλή οπτική οξύτητα. Στα θήλεα η ίριδα μπορεί να είναι τμηματικά ημιδιαφανής, ενώ στο βυθό εμφανίζονται περιοχές με έλλειψη μελαγχρωστικής⁶. Σε ασθενείς στους οποίους διαγνώσθηκε οφθαλμικός αλφισμός με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα (ΑΥOA), η γενετική ανάλυση έδειξε ανωμαλίες στο γονίδιο της τυροσινάσης, όπως στον ΟΔΑ1, ή στο γονίδιο Ρ, όπως στον ΟΔΑ2. Έτσι, στην πράξη, ο ΑΥΟΑ μπορεί να μην αποτελεί ξεχωριστή οντότητα². Η κλινική εικόνα είναι σχετικά ηπιότερη και η οπτική οξύτητα κυμαίνεται από 1/20-2/10.

Συστηματικά Σύνδρομα στα οποία συνυπάρχει Αλφισμός

Σύνδρομα Angelman (AS)³ και Prader-Willi (PWS)

Το σύνδρομο Angelman χαρακτηρίζεται από πνευματική καθυστέρηση, απουσία λόγου, υπερενεργητική συμπεριφορά, μικροκεφαλία, βραχυκεφαλία, προέχουσα γλώσσα και ευρέα μεσοδιαστήματα οδόντων. Το σύνδρομο Prader-Willi αποτελεί επίσης μια πολυσυστηματική διαταραχή και χαρακτηρίζεται από παχυσαρκία, υποτονία, υπογοναδισμό, πνευματική καθυστέρηση, βραχύ ανάστημα και δυσμορφία προσώπου. Kαι τα δύο σύνδρομα οφείλονται σε έλλειψη στο πατρικό ή στο μητρικό χρωμόσωμα, στον τόπο 15q11-13, παρακείμενα στην περιοχή του Ρ γονιδίου. Ποσοστό 1% των ασθενών με σύνδρομο Prader-Willi ή Angelman εμφανίζουν ΟΔΑ2. Έτσι, αν ένας ασθενής έχει έλλειμμα στο ένα αλληλόμορφο, όπως στο σύνδρομο Prader-Willi, και το άλλο αλληλόμορφο έχει μετάλλαξη για ΟΔΑ2, ο ασθενής θα έχει αλφισμό.

Σύνδρομα όπως η φυλοσύνδετη ιχθύαση⁶, η χονδροδυσπλασία, η όψιμη νευροαισθητήρια βαρηκοία⁶, το σύνδρομο Kallmann (υπογοναδισμός και ανοσμία) και το σύνδρομο Griscellis⁵ (κυτταρική ανοσοανεπάρκεια) συνδέονται με τον οφθαλμικό αλφισμό³.

Σύνδρομο Cross-McKusick

Συνδυάζεται ολιγοφρένεια με αλφισμό. Συνυπάρχουν μικρόφθαλμος, έντονος νυσταγμός και τύφλωση, ίριδες χρώματος γκρι-μπλε και καταρράκτης. Τα μαλλιά είναι λευκά έως ανοικτόξανθα και το δέρμα ροδαλό με φακίδες.

Σύνδρομα Hermansky-Pudlak και Chediak-Higashi^5,16

Το σύνδρομο Hermansky-Pudlak κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα¹⁷ και το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στη θέση 10q23.1-q23.3. Μεταλλάξεις εμποδίζουν την ανάπτυξη μελανοσωμάτων, αιμοπεταλίων και λυσοσωμάτων. Τα μελανοσώματα είναι μειωμένα σε αριθμό, έχουν μικρότερη ποσότητα μελανίνης και εμφανίζουν ανώμαλη μορφολογία. Η χρώση του δέρματος ποικίλλει από απούσα μέχρι φυσιολογική και τα προσβεβλημένα άτομα δε μαυρίζουν. Η τριάδα OΔΑ, αιμορραγική διάθεση και ανώμαλη συσσώρευση αδιάλυτης χρωστικής στα λυσοσώματα χαρακτηρίζει αυτή τη διαταραχή^17,18,19. Χαρακτηριστικές είναι οι πολλές και αυτόματες αιμορραγίες εξαιτίας του χαμηλού αριθμού αιμοπεταλίων. Οι όψιμες επιπλοκές της νόσου συνίστανται σε ίνωση των πνευμόνων, αιμορραγική κολίτιδα, νεφρική ανεπάρκεια και καρδιομυοπάθεια³. Η πλειοψηφία των ασθενών εμφανίζει νυσταγμό, στραβισμό, μειωμένη οπτική οξύτητα, υποπλασία ωχράς και αποχρωματισμό του βυθού. Το σύνδρομο Chediak-Higashi κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στη θέση 1q42.1-q42.2²⁰. Χαρακτηρίζεται από ΟΔΑ και αυξημένη ευαισθησία στις μολύνσεις εξαιτίας βαριάς ανοσιακής ανεπάρκειας. Ανευρίσκονται μεγάλα έγκλειστα στο περιφερικό αίμα, ουδετεροφιλοπενία, λεμφοκυττάρωση και αναιμία^3,21. Τα παιδιά που πάσχουν από το σύνδρομο συνήθως καταλήγουν σε μικρή ηλικία. Tα μελανοκύτταρα εμφανίζουν τεράστια μελανοσώματα, τα οποία προκαλούν αραίωση της μελανίνης, με επακόλουθο αποχρωματισμό του δέρματος, των μαλλιών και του βυθού²⁰. Προοδευτική απώλεια όρασης και στένωση των οπτικών πεδίων μπορεί να εμφανισθεί με την πάροδο της ηλικίας σε ασθενείς πάσχοντες από το σύνδρομο²².

Οφθαλμικά Χαρακτηριστικά

Τα οφθαλμικά χαρακτηριστικά του αλφισμού είναι παρόμοια στις διάφορες κατηγορίες, αλλά μπορεί να ποικίλλουν σε βαθμό. Είναι πιο έντονα στα παιδιά με οφθαλμοδερματικό αλφισμό αρνητικό στην τυροσινάση, ΟΔΑ1. Τα τυπικά αλφικά παιδιά έχουν πτωχή οπτική οξύτητα και μειωμένη contrast sensitivity (ευαισθησία αντίθεσης), φωτοφοβία (εικόνα 2), στραβισμό, οριζόντιο νυσταγμό, που επιτείνεται στο έντονο φως, και διαθλαστικές ανωμαλίες^{2,3,6,23,24,25}. Συχνά συνυπάρχει υψηλή μυωπία ή υψηλή υπερμετρωπία ή σημαντικός αστιγματισμός³⁶. Το χρώμα των οφθαλμών είναι ρόδινο και θυμίζει μάτια κουνελιού, και η ίριδα είναι διαφανής, κυανή και διαπερατή από το φως κατά τον οπισθοιριδικό διαφωτισμό (εικόνα 3)⁶.

Πρόσφατη μελέτη έχει εστιάσει σε αναπτυξιακές αμφιβληστροειδικές ανωμαλίες, οι οποίες συνίστανται σε υποπλασία της ωχράς,μείωση του αριθμού των ραβδίων και των γαγγλιακών κυττάρων και σχετικά μικρό αριθμό αχίαστων νευρικών ινών². Η μελανίνη είναι φυσιολογικά απούσα από το μελάγχρουν επιθήλιο κατά τα πρώτα στάδια ανάπτυξης του αμφιβληστροειδούς και η DOPA που είναι προϊόν διάσπασης της είναι πιθανότατα ο ενεργός παράγοντας που μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του αμφιβληστροειδή^2,20. Η απουσία της DOPA στον αμφιβληστροειδή των ατόμων με αλφισμό προκαλεί αυξημένο κυτταρικό θάνατο και λεπτότερο αμφιβληστροειδή, με μειωμένο αριθμό ραβδίων και γαγγλιακών κυττάρων. Στον αλφισμό τα ραβδία και τα γαγγλιακά κύτταρα είναι ελαττωμένα. Ο αριθμός των κωνίων παραμένει ανεπηρέαστος, με τη διαφορά ότι τα κωνία κατανέμονται μακράν της ωχράς. Η υποπλασία της ωχράς (εικόνα 4)³¹ και η υποπλασία του οπτικού δίσκου (εικόνα 5) θεωρούνται σταθερά διαγνωστικά ευρήματα στον αλφισμό²⁶. Στην υποπλασία της ωχράς, τα κωνία κατανέμονται μακριά από την ωχρά, με αποτέλεσμα μεγάλη έκπτωση της κεντρικής όρασης και σχετική διατήρηση της περιφερικής^3,32. Η έλλειψη μελαγχρωστικής επιτρέπει στα μεγάλα χοριοειδικά αγγεία να είναι ορατά (εικόνα 6). Αυξημένος αριθμός χιαζόμενων ινών (90%) στο οπτικό χίασμα αποτελεί συχνό εύρημα σε όλες τις μορφές αλφισμού^{6,23,24,26,27} (εικόνα 7).

Με τον ανώμαλο χιασμό των νευρικών ινών σχετίζονται και τα προκλητά δυναμικά ινιακού λοβού, που χαρακτηρίζονται από χιαστή ασυμμετρία σε όλες τις μορφές αλφισμού και επιβεβαιώνουν τη διάγνωση του αλφισμού³⁰. Δηλαδή, τα προκλητά δυναμικά (VEP) είναι γενικά μεγαλύτερα στην πλευρά καταγραφής ύστερα από διέγερση του έτερου οφθαλμού²⁹.

Ο νυσταγμός (εικόνα 8) αποτελεί σταθερό εύρημα σε όλες τις μορφές αλφισμού, αν και, περιστασιακά, μπορεί να απουσιάζει. Συνήθως εμφανίζεται τον 3^ο μήνα της ζωής και συχνά μειώνεται με την ηλικία. Είναι συνήθως οριζόντιος, αλλά μπορεί να είναι επίσης περιστροφικός ή κάθετος. Γενικά, στους ασθενείς με συγγενή νυσταγμό, η παρουσία θετικής γωνίας Κ μπορεί να σχετίζεται με αλφισμό. Η παθοφυσιολογία της θετικής γωνίας Κ ίσως σχετίζεται με τον ανώμαλο χιασμό των νευρικών ινών³⁴. Μια σπάνια μορφή νυσταγμού, ο περιοδικός επαλάσσων, εμφανίζεται επίσης με αυξημένη συχνότητα στον αλφισμό. Είναι οριζόντιος νυσταγμός, δίκην ελατηρίου, ο οποίος περιοδικά αντιστρέφει την κατεύθυνση του. Η κοντινή όραση είναι γενικά καλύτερη στον αλφισμό, λόγω μειωμένης ταχύτητας του νυσταγμού στη σύγκλιση²⁶. Γενικά, η οπτική οξύτητα βελτιώνεται όταν η ταχύτητα των οφθαλμικών κινήσεων είναι μικρότερη από 10^ο/δευτερόλεπτο. Η χειρουργική προσέγγιση για τη μείωση του νυσταγμού συνίσταται σε μεγάλες μεταθέσεις των οριζοντίων ορθών μυών πίσω από τον ισημερινό².

Η ανωμαλία στην οπτική οδό μπορεί επίσης να ευθύνεται για την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης νυσταγμού στον αλφισμό. Επιδεινώνεται από τη μειωμένη οπτική οξύτητα και από την αυξημένη διάχυση του φωτός.

Τα νεογνά με αλφισμό εμφανίζουν καθυστερημένη ωρίμανση του οπτικού συστήματος και συμπεριφέρονται συχνά σαν τυφλά στις πρώτες εβδομάδες της ζωής.

Η οπτική οξύτητα γενικά σχετίζεται με το βαθμό της χρωστικής. Από τους ασθενείς με ΟΔΑ2, ποσοστό μεγαλύτερο από 60% εμφανίζει οπτική οξύτητα μεγαλύτερη από 1/10, ενώ λιγότερο από 40% των ασθενών με ΟΔΑ1 εμφανίζει οπτική οξύτητα μεγαλύτερη από 1/10. Καθώς το 14% των ατόμων με αλφισμό έχουν επίσης διαθλαστικές ανωμαλίες μεγαλύτερες από 10 διοπτρίες, η διόρθωση τους ίσως οδηγήσει σε μέτρια βελτίωση της όρασης³³.

Αν και η στερεοσκοπική όραση απουσιάζει στον αλφισμό, έχει περιγραφεί αδρά ή και λεπτή στερεοσκοπική όραση σε ορισμένους πάσχοντες³⁵. Με βάση τη στερεοσκοπική όραση, έχουν περιγραφεί τρεις κατηγορίες ατόμων με αλφισμό: (1) απουσία στερεοσκοπικής όρασης, (2) παρουσία στερεοσκοπικής όρασης, η οποία δεν είναι λειτουργική και (3) παρουσία λειτουργικής στερεοσκοπικής όρασης. Ως λειτουργική θεωρείται η στερεοσκοπική όραση που επιτρέπει στο άτομο, κάτω από διόφθαλμες καταστάσεις, να αντιλαμβάνεται ένα αντικείμενο ως σταθερού μεγέθους, παρά τις ποικίλες αποστάσεις ανάμεσα στο αντικείμενο και στο άτομο.

Θεραπεία

Με την κατάλληλη οφθαλμική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένων διόρθωσης των διαθλαστικών ανωμαλιών, χορήγησης έγχρωμων κόκκινων και κίτρινων γυαλιών³⁶ και βοηθημάτων χαμηλής όρασης, τα άτομα με αλφισμό μπορούν να βελτιώσουν την οπτική οξύτητα²⁶. Όσον αφορά στο σχολείο, ιδιαίτερη σημασία έχει η θέση του παιδιού σε σχέση με το φωτισμό. Έτσι, η ύπαρξη παραθύρων και φωτός πίσω από το παιδί, και όχι μπροστά, μειώνει τη φωτοφοβία, καθώς μειώνεται η διάχυση του φωτός μπροστά από το αλφικό παιδί. Επίσης, όσον αφορά στην απόσταση από τον πίνακα, είναι βασική η γνώση ότι η μακρινή όραση είναι συνήθως φτωχότερη από την κοντινή²⁶. Στα τεστ ευφυΐας τα άτομα με αλφισμό ανταποκρίνονται εξίσου καλά με την ομάδα ελέγχου, ενώ υπάρχουν στοιχεία ότι τα άτομα με ΟΔΑ εμφανίζουν τάση για υψηλότερο δείκτη νοημοσύνης²⁶. Αυτό σημαίνει ότι με βοήθεια από το οικογενειακό περιβάλλον, το σχολείο και τον ευρύτερο κοινωνικό περίγυρο αυτά τα παιδιά μπορούν να αποκτήσουν ικανοποιητικό επίπεδο μόρφωσης. Τέλος, είναι αναγκαία και η ψυχολογική υποστήριξη, τόσο του παιδιού, όσο και της οικογένειας του, καθώς η ασυνήθιστη εμφάνιση ενός αλφικού παιδιού προκαλεί φαινόμενα κοινωνικής απομόνωσης⁶. Για την πρόληψη του αλφισμού είναι απαραίτητη η γενετική καθοδήγηση των γονέων.

Βιβλιογραφία

1. Τaylor D, Hoyot C. Albinism. In : Taylor D. Practical Paediatric Ophthalmology, 93- 95, Blackwell Science, Οxford, 1997

2. Βiswas S, LIoyd IC. Oculocutaneous albinism. Arch Dis Child. 80:565-569, 1999

3. Carden S, Boissy R, Schoettker et al. Αlbinism: modern molecular diagnosis. Βr J Ophthalmol. 82:189-195, 1998

4. Sundaresan P, SilAK, Philp AR. Genetic analysis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) in Indian families : two novel frameshift mutations in the TYR gene.

5. Griffiths GM. Albinism and immunity: what’s the link? Curr Mol Med. 2:479-483, 2002

6. Πάϊκος Π. Aλφισμός. Στο : Πάϊκος Π. Άτλας Παιδοφθαλμολογίας, 383-389, εκδόσεις Πασχαλίδης, Αθήνα, 1999

7. Goto M, Sato-Matsumura KC, Sawamura D et al. Tyrosinase gene analysis in Japanese patients with oculocutaneous albinism. Dermatol Sci. 35:215-220, 2004

8. Opitz S, Kasmann-Kellner B, Kaufmann M et al. Detection of 53 novel DNA variations within the tyrosinase gene and accumulation of mutations in 17 patients with albinism. Hum Mutat. 23:630-631, 2004

9. Oetting WS, Garrett SS, Brott M, King RA. P gene mutations associated with oculocutaneous albinism type II (OCA2). Hum Mutat. 25:323, 2005

10. Toyofuku K, Valencia JC, Kushimoto T et al. The etiology of oculocutaneous albinism (OCA) type II: the pink protein modulates the processing and transport of tyrosinase. Pigment Cell Res. 15:217-224, 2002

11. Sarangarajan R, Boissy RE. Tyrp1 and oculocutaneous albinism type 3. Pigment Cell Res. 14:437-444, 2001

12. Rundshagen U, Zuhlke C, Opitz S et al. Mutations in the MATP gene in five German patients affected by oculocutaneous albinism type 4. Hum Mutat. 23:106-110, 2004

13. Graf J, Hodgson R, van Daal A. Single nucleotide polymorphisms in the MATP gene are associated with normal human pigmentation variation. Hum Mutat. 25:278-284, 2005

14. Camand O, Boutboul S, Arbogast L et al. Mutational analysis of the OA1 gene in ocular albinism. Ophthalmic Genet. 24:167-173, 2003

15. Shen B, Samaraweera P, Rosenberg B et al. Ocular albinism type 1: more than meets the eye. Pigment Cell Res. 14:243-248, 2001

16. Scheinfeld NS. Syndromic albinism: a review of genetics and phenotypes. Dermatol Online J. 9:5, 2003

17. Nguyen T, Wei ML. Characterization of melanosomes in murine Hermansky-Pudlak syndrome: mechanisms of hypopigmentation. J Invest Dermatol. 122:452-460, 2004

18. Rodriguez JA, Blasimi M 2nd, Blasini M et al. Color vision in patients with the Hermansky-Pudlak syndrome. Bol Asoc Med P R. 96:84-90, 2004

19. Tsilou ET, Rubin BI, Reed GF et al. Milder ocular findings in Hermansky-Pudlak syndrome type 3 compared with Hermansky-Pudlak syndrome type 1. Ophthalmology. 111:1599-1603, 2004

20. Donatien P, Aigner B, Jeffery G. Variations in cell density in the ganglion cell layer of the retina as a function of ocular pigmentation. Eur J Neurosci. 15:1597-1602, 2002

21. Rath S, Jain V, Marwaha RK et al. Griscelli syndrome.

22. Sayanagi K, Fujikado T, Onodera T et al. Chediak-Higashi syndrome with progressive visual loss. Jpn J Ophthalmol. 47:304-306, 2003

23. Dorey SE, Neveu MM, Burton LCet al. The clinical features of albinism and their correlation with visual evoked potentials. Br J Ophth. 87:767-772, 2003

24. Torok B. Albinism: diagnosis by visual evoked potentials. Klin Monatsbl Augenheilkd. 218:327-331, 2001

25. Oetting WS. Albinism. Curr Opin Pediatr. 11:565-571, 1999

26. Bowman R, Bowman R, Dutton G. Albinism. In : Disorders of vision in children. 73-75, Royal National Institute for the Blind.London, 2001

27. Neveu MM, Jeffery G, Burton LC, Sloper JJ et al. Age-related changes in the dynamics of human albino visual pathways. Eur J Neurosci. 18:1939-1949, 2003

28. Russell-Eggitt I. Albinism. Ophthalmol Clin North Am. 14:533-546, 2001

29. Morland AB, Hoffmann MB, Neveu M et al. Abnormal visual projection in a human albino studied with functional magnetic resonance imaging and visual evoked potentials. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 72:523-526, 2002

30. Ηolder GE. Electrophysiological assessment of optic nerve disease. Eye. 18:1133-1143, 2004

31. Meyer CH, Lapolice DJ, Freedman SF. Foveal hypoplasia in oculocutaneous albinism demonstrated by optical coherence tomography. Am J Ophthalmol. 133¨409-410, 2002

32. Fondal G. Characteristics and low-vision corrections in albinism. Arch Ophthalmol. 68:754-761, 1962

33. Anderson J, Lavoie J, Merrill K et al. Efficacy of spectacles in persons with albinism. J AAPOS. 8:515-520, 2004

34. Brodsky MC, Fray KJ. Positive angle kappa: a sign of albinism in patients with congenital nystagmus. Am J Ophthalmol. 137:625-629, 2004

35. Lee KA, King RA, Summers CG. Stereopsis in patients with albinism: clinical correlates. J AAPOS. 5:98-104, 2001

36. Provines WF, Harville B, Block M. Effects of yellow optical filters on contrast sensitivity function of albino patients. J Am Optom Assoc. 68:353-359, 199737. Ο’Donnell FE. Congenital ocular hypopigmentation. In : Developmental Abnormalities of the Eye. International Ophthalmologic Clinic, 133-142, Kulin JD(ed), 1984